Nennen wir ihn Paul. Paul ist vier Jahre alt und hat das Noonan-Syndrom. Er ist etwas kleiner als seine Freunde, hat lockige braune Haare, weit auseinanderliegende Augen, hängende Oberlieder, tiefsitzende Ohren und einen angeborenen Herzfehler. Schon kurz nach seiner Geburt musste er deshalb mehrmals operiert werden. Seit einem halben Jahr geht Paul regelmäßig zu einem Logopäden, weil ihm das Sprechen noch immer schwerfällt. Paul ist damit einer von schätzungsweise 20.000 Betroffenen in ganz Deutschland. Häufig wird die Erkrankung erst im Kleinkindalter festgestellt.

Das Noonan-Syndrom zählt zu einer Gruppe sehr seltener Erkrankungen, den sogenannten „RASopathien“. Mittlerweile hat die Wissenschaft mehr als 8.000 seltene Erkrankungen beschrieben, die oftmals eines gemeinsam haben: Eine Diagnose dauert und eine Therapie oder gar ein Heilmittel gibt es bisher nicht. Das stellt alle Beteiligten wie Angehörige, medizinisches, therapeutisches, pflegerisches Personal und die Betroffenen selbst vor besondere Herausforderungen.

Der Humangenetiker Professor Dr. med. Martin Zenker, Direktor am Institut für Humangenetik der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, erforscht seit fast 20 Jahren das menschliche Genom und die molekularen Ursachen von „RASopathien“. Ziel seiner Forschung ist es, in den kommenden zwei bis drei Jahren konkrete Behandlungsmethoden zu entwickeln und damit vor allem Patientinnen und Patienten wie Paul mit schwerwiegenden Symptomen zu helfen. „Bislang sind die Mechanismen dieser Erkrankungen noch nicht ausreichend erforscht: Vieles über die genetischen Ursachen, deren Auswirkungen auf Entwicklungsvorgänge und Organfunktionen sowie Zusammenhänge mit der Krankheitsausprägung sind noch unbekannt und eine gezielte Behandlung deshalb nicht verfügbar“, erklärt Zenker. 

Zusammen die Lösung finden

Eine Mammutaufgabe, die unter anderem daraus besteht, am Computer genetische Daten, die mit modernen Verfahren generiert werden, zu analysieren und auszuwerten. Professor Zenker, der deshalb nur selten zu seinem Arztkittel greift, ist sich bewusst, dass das nicht für jeden Mediziner etwas wäre. Humangenetik ist sehr theoretisch und oft auch abstrakt. Man muss in jedem Fall die Liebe zum Detail und heutzutage auch ein gutes Verständnis für digitale Technologien mitbringen. "Dennoch hat unser Inseldasein im Vergleich zu anderen medizinischen Disziplinen auch Vorteile. Keine nächtlichen Notfälle zum Beispiel“, schmunzelt Zenker, der an seinem Institut in Magdeburg knapp 30 Mitarbeitende beschäftigt.

Der 56-Jährige gilt mit seiner Forschung zu seltenen Erkrankungen als ausgewiesener Experte und ist deshalb weit über Magdeburgs Grenzen hinaus bekannt. Unter seiner Leitung haben sich 2016 deutschlandweit verschiedene Forschungsgruppen, die zum Teil bereits seit vielen Jahren zu „RASopathien“ forschen, zu dem GeNeRARe-Verbund (German Network for RASopathy Research) zusammengeschlossen.

„Die genetischen und molekularbiologischen Forschungen unserer und anderer internationaler Gruppen haben gezeigt, dass beim Noonan-Syndrom und verwandten Erkrankungen eine Störung im sogenannten RAS-MAPK-Signalweg vorliegt. Man muss sich vorstellen, dass die Signalübertragung von Oberflächenrezeptoren einer Zelle in ihr Inneres nicht wie durch ein Kabel von der Antenne zum Fernseher erfolgt, sondern als eine Art molekulare Kettenreaktion über mehrere Stufen. Dabei verändern die beteiligten Moleküle ihren Zustand von inaktiv zu aktiv und fallen wieder in den inaktiven Zustand zurück, nachdem das Signal an den Zellkern weitergegeben wurde. Bei einer Genmutation, wie sie zum Noonan-Syndrom führt, verharren betroffene Moleküle länger oder dauerhaft im aktiven Zustand. Man spricht dann von einer Überaktivierung. Der Zelle wird damit vorgetäuscht, dass sie dauerhaft ein Signal erhält. Ihre ursprüngliche Programmierung hinsichtlich Wachstum, Differenzierung oder Stoffwechselaktivität kann sich dadurch ändern“, beschreibt Professor Zenker das Problem. Die Folge können wie bei Paul Fehlbildungen des Herzens und anderer Organe, Wachstums- und Entwicklungsstörungen, aber auch ein erhöhtes Krebsrisiko sein. In besonders schwerwiegenden Fällen sind die Betroffenen körperlich oder geistig so eingeschränkt, dass sie ein Leben lang auf Hilfe angewiesen sind.

Das Noonan-Syndrom ist eine der häufigsten unter den sogenannten seltenen Erkrankungen. Laut Angaben des Bundeministeriums für Gesundheit gilt eine Krankheit als selten, wenn nicht mehr als 5 von 10.000 Menschen in der EU von ihr betroffen sind. Allein in Deutschland leben Schätzungen zufolge etwa vier Millionen Menschen mit einer seltenen Erkrankung. Viele genetisch bedingte Krankheiten sind darunter. Das Noonan-Syndrom gehört zu den häufigsten monogenen Erkrankungen. Von monogen spricht man, wenn Veränderungen in einzelnen Genen die Erkrankung hervorrufen. 

Professor Zenker zeigt auf die unzähligen Daten auf dem Computer-Monitor. Lediglich ein Ausschlag auf einer Skala verrät einem Laien, dass dort eine Abweichung vom Normalen liegen muss. „Wir kennen zwar den Bauplan des menschlichen Lebens und die einzelnen Bausteine. Es müssen aber auch die mit ihnen verbundenen Wirkungen oder Aufgaben noch weiter erforscht werden, um genetische Informationen noch mehr für die praktische Krankenversorgung einzusetzen“, fährt er fort.

Prof. Zenker bei der Auswertung der Daten am Computer (Foto: Jana Dünnhaupt / Uni Magdeburg)

Der gebürtige Erlanger sieht sich mit dem von ihm geleiteten Forschungsverbund unter der BMBF-Förderrichtlinie „Translationsorientierte Verbundvorhaben im Bereich der seltenen Erkrankungen“ deshalb klar als Vorreiter: „Unser aktuelles Verbundprojekt steht modellhaft dafür, dass moderne genetische und molekularbiologische Forschung eine ganze Palette an Möglichkeiten besitzt, die für eine verbesserte Diagnose, Prognose und letztlich auch Therapie zum Wohle der Betroffenen von seltenen Erkrankungen nutzbar gemacht werden können. Dafür ist es aber wichtig, genau zu wissen, was eine genetische Veränderung wirklich macht“, betont Zenker. Die gewonnenen Daten sammelt der Forschungsverbund deshalb in einer Datenbank, die alle genetischen Veränderungen der Erkrankten umfassen soll und die sie nun kontinuierlich erweitern. Mit ihrer Hilfe können sie bestimmten Genveränderungen einen möglichen Krankheitsverlauf zuordnen und so das Risiko für die unterschiedlichen Symptome oder Erkrankungskomplikationen besser abschätzen. „Weil es vergleichsweise wenige Patientinnen und Patienten gibt und entsprechend wenige Möglichkeiten, von bisherigen Erfahrungen zu profitieren, tauschen wir uns regelmäßig mit nationalen und internationalen Kolleginnen und Kollegen aus“, so der Humangenetiker. Dadurch können frühzeitig gezieltere Untersuchungen und Behandlungen eingeleitet werden, um den Betroffenen zu helfen.

Das ultimative Ziel vor Augen

Beim Noonan-Syndrom führen alle genetischen Veränderungen, die bislang genauer analysiert wurden, nicht dazu, dass das veränderte Genprodukt ausfällt und der RAS-MAPK-Signalweg dadurch unterbrochen wird. Vielmehr bewirken sie, dass der Signalweg stärker aktiviert wird als bei gesunden Menschen. „Eine reine Genersatztherapie, das heißt, dass ein intaktes Gen in Körperzellen eingeschleust wird, wäre hier zwecklos. Wir suchen daher gegenwärtig nicht nach einer komplexen Genersatztherapie, sondern eigentlich ‚nur‘ nach einer medikamentösen Möglichkeit, die zu starke Aktivierung abzumildern. Einige Medikamente mit solcher Wirkung auf den RAS-MAPK-Signalweg, sogenannte Inhibitoren, existieren bereits und werden zum Beispiel bei der Behandlung von schwarzem Hautkrebs erfolgreich eingesetzt. Die Wirkstoffe greifen zielgerichtet direkt in die gestörte Signalverarbeitung der Tumorzellen ein, bremsen ihr Wachstum und zerstören sie zumindest teilweise. So wissen wir, dass eine pharmakologische Bremsung einer Überaktivierung dieses Signalwegs grundsätzlich möglich ist“, erläutert Professor Zenker. Die Einblicke, die die Forscherinnen und Forscher des GeNeRARe-Verbundes durch ihre Untersuchungen erhalten, könnten daher zukünftig auch für die Tumorforschung von großem Interesse sein.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Forschungsverbundes testen bereits bestimmte Wirkstoffe an entsprechenden Krankheitsmodellen und in experimentellen Studien. So konnte an im Labor gezüchtetem Herzmuskelgewebe durch ein Medikament die krankheitsbedingte Verdickung des Herzmuskels vermindert werden. Sollte sich diese Wirkung durch weitere Untersuchungen bestätigen, könnten in einem nächsten Schritt solche Medikamente in den kommenden zwei bis drei Jahren in klinischen Studien an Patientinnen und Patienten getestet werden. „Denkbar ist aber auch, dass es Medikamente gibt, die nicht nur in der Behandlung einzelner Symptome der RASopathien wirksam sind, sondern mehrere oder sogar alle Krankheitszeichen gleichermaßen günstig beeinflussen. Solche Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen sind das ultimative Ziel unserer Suche“, führt Professor Zenker aus.

Die Erforschung von Genmaterial (Foto: Jana Dünnhaupt / Uni Magdeburg)

„Bis die Wirksamkeit solcher Medikamente klinisch bewiesen ist, müssen wir es schaffen, bei Patienten wie Paul frühzeitig die Symptome zu erkennen und anschließend die richtige Diagnose zu stellen“, mahnt Professor Zenker. So könne man notwendige medizinische Maßnahmen zielgerichteter einsetzen und mögliche Risikokonstellationen, beispielsweise für kardiologische oder onkologische Komplikationen, frühzeitiger erkennen, erklärt er weiter.

Beratung für Betroffene

Für Ratsuchende bietet das Institut für Humangenetik deshalb regelmäßige „genetische Beratungen“ an. „Dieses Angebot wird sehr gut angenommen. Oftmals liegt hinter vielen Patientinnen und Patienten eine Odyssee von unzähligen Arztbesuchen verbunden mit unterschiedlichen Verdachtsdiagnosen. Diese Ungewissheit ist belastend. Ich sehe uns hier auch in der Verantwortung, Ängste von Patientinnen und Patienten gegenüber genetischen Untersuchungen abzubauen, Fehlinterpretationen vorzubeugen und vor allem auch über die Grenzen der Gendiagnostik aufzuklären.“ In diesem Zusammenhang plant er am Standort in Magdeburg auch im Rahmen des Mitteldeutschen Kompetenznetzwerks für seltene Erkrankungen (MKSE) die weitere Entwicklung gemeinsamer interdisziplinärer Betreuungskonzepte und Spezialambulanzen für Betroffene. Pauls Zukunft ist unklar. Er hat sich aber daran gewöhnt, dass die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ihn noch ein großes Stück auf seinem Lebensweg begleiten werden.

Professor Dr. med. Martin Zenker war Mitte Dreißig als er mit seiner Forschung auf dem Gebiet der Humangenetik begonnen hat. Damals waren die meisten seltenen Erkrankungen noch unerklärt. Der Vater von vier Kindern erzählt, dass er schon während seiner Facharztausbildung für Kinderheilkunde und seiner Zeit als Oberarzt in der Universitätskinderklinik Erlangen in besonderer Weise von der Frage gefesselt war, wie man die Ursachen von seltenen angeborenen körperlichen oder geistigen Entwicklungsstörungen besser verstehen könne.

2001 wurde das erste ursächliche Gen für das Noonan-Syndrom entdeckt. Professor Zenker fand zusammen mit Forschern aus Freiburg und San Francisco das zweite und erinnert sich noch ganz genau an diesen Moment zurück: „Das war für mich die dritte eigene Entdeckung eines Gens für eine seltene Erkrankung. Genau diese war der Schlüssel für das Verständnis, dass das Noonan-Syndrom eine Störung des RAS-MAPK-Signalwegs ist und öffnete damit Türen für weitere genetische Forschungen.“ Heute zählt man für das Noonan-Syndrom und verwandte Erkrankungen etwa 20 Gene, an deren Entdeckung Zenker zum großen Teil ebenfalls mitbeteiligt war. In den folgenden Jahren und nach seinem Wechsel in die Humangenetik konnte er das große Puzzle der RASopathien Stück für Stück ergänzen. Ein Grund dafür war, laut Zenker, der zunehmende technische Wandel in der Genetik. „Noch bis vor wenigen Jahrzehnten waren die Möglichkeiten der Untersuchung einzelner Erbanlagen in der Humanmedizin sehr begrenzt. Humangenetik arbeitete bis in die 80er-Jahre des letzten Jahrhunderts fast ausschließlich deskriptiv. Das heißt, ungewöhnliche, vermeintlich genetisch bedingte Krankheitsbilder wurden anhand einer kleinen Zahl von ähnlich Betroffenen ausführlich klinisch beschrieben und in der genetischen Literatur publiziert. Benannt wurden sie dann oft nach der Erstbeschreiberin oder dem Erstbeschreiber. Genau wie das Noonan-Syndrom, das in den 1960er-Jahren nach der Kinderkardiologin Jacqueline Noonan (im Juli 2020 verstorben A. d. R.) benannt wurde. Heute arbeiten wir molekulargenetisch und analysieren dabei meist DNA aus dem Blut von Patienten. Die neue Sicht auf seltene Erkrankungen ist sehr stark molekular geprägt. So hat sich auch ein Verständnis für Gruppen verwandter Erkrankungen herausgebildet, die durch unterschiedliche Störungen einer molekularen Funktionseinheit eine gemeinsame Basis haben.“

Prof. Zenker am Mikroskop im Labor (Foto: Jana Dünnhaupt / Uni Magdeburg)

Er führt uns durch seine Labore in der Leipziger Straße in Magdeburg und erklärt dabei, wie man mit einer einzigen Blutprobe von Paul gleich mehrere genetische Untersuchungen vornehmen kann. Aus der Blutprobe erfolgt die Isolation der DNA, der Erbsubstanz. DNA-Extraktion und die nachfolgenden Analysen daran laufen in vielen Schritten automatisiert. Am Ende sieht sich Zenker eine komplexe Übersicht aus Tabellen und Diagrammen der Ergebnisse der Erbgutanalysen am Computer an. Ein anderer Teil der Blutprobe wird für weitere Labortests verwendet. Zenker kontrolliert unter dem Mikroskop einige Zellkulturen aus Pauls Blutprobe. Der Professor für Humangenetik an der Medizinischen Fakultät erzählt seinen Studierenden immer wieder gern, was für ein Kraftakt nötig war, um überhaupt so weit zu kommen:

„13 Jahre dauerte die Sequenzierung, also die Entschlüsselung, des menschlichen Erbguts, Forschende aus 18 Ländern waren daran beteiligt und es entstanden Kosten von drei Milliarden Dollar. Heute benötigt man für die Sequenzierung des gesamten Erbguts eines Menschen nur noch wenige Tage, und wir können ganze Genome vergleichen.“ Dabei haben technologische Entwicklungen, wie beispielsweise das „Next-Generation Sequencing“ oder Microarray-Technologie, einen enormen Beitrag geleistet. Professor Zenker deutet auf einen unscheinbaren Automaten in seinem Labor, der kleiner als ein Single-Kühlschrank ist und erklärt, dass dort das

„Next-Generation Sequencing“ bereits vollautomatisiert abläuft. „Die so gewonnenen genetischen Daten erlauben im Übrigen auch, Rückschlüsse über die Herkunft unserer Vorfahren zu ziehen. Man kann die Umwelteinflüsse auf unser Erbgut analysieren und die Spur der Evolution nachverfolgen. Die schnelle und kosteneffiziente Sequenzierung von mehreren Tausend Genen ermöglicht mehr denn je den Ausblick auf eine personalisierte Medizin und ist damit auch ein wichtiges Momentum für die Zukunft der Medizin“, beschreibt Professor Zenker die aktuelle Transformation, in der sich die Medizin befindet.

Wussten Sie, dass ...

• ... ein weiteres Beispiel für eine monogene Krankheit die Bluterkrankheit ist. Sie wird auch Krankheit der Könige genannt, weil Queen Victoria, Königin von England, Trägerin der Krankheit war und sie an ihre männlichen Nachkommen vererbte. Betroffene verlieren nach einer Verletzung viel Blut – ihnen fehlt ein wichtiger Gerinnungsfaktor. „Vor der Jahrtausendwende wurde dieser Faktor aus menschlichem Blutplasma isoliert. Er wird den Patienten vorsorglich verabreicht. Heute stellt man den Gerinnungsfaktor gentechnisch her und ist bei der Therapie nicht mehr auf menschliches Blut angewiesen“, so Zenker. Neben den monogenen Krankheiten unterscheidet man noch die multifaktoriellen oder auch komplex-genetischen Krankheiten. Hier spielen eine oft auf einer großen Anzahl von Genen beruhende genetische Veranlagung zusammen mit Umweltfaktoren bei der Krankheitsentstehung eine Rolle. Ein Beispiel für eine multikausale Erkrankung ist Diabetes. Neben der genetischen Vorbelastung begünstigen vor allem Umwelteinflüsse wie z. B. ungünstige Ernährung den Ausbruch der Krankheit. Allein in Deutschland geht man von 7 Millionen erkrankten Personen aus.
  
  
• ... unter Next Generation Sequencing NGS genanalytische Verfahren zusammengefasst werden, die eine sehr große Anzahl von DNA-Molekülen parallel sequenzieren können? Es handelt sich hierbei um eine Weiterentwicklung der zuvor bereits etablierten Sanger-Sequenzierung. Der Vorteil: Es können schnell große Datenmengen, z. B. die Sequenz von hunderten von Genen oder sogar eines ganzen Genoms, in nur einem Ansatz gewonnen werden.